Meccanismi del Dolore nella Pancreatite Cronica

Paola Salacone
S.C. Gastroenterologia
A.S.U. San Luigi Gonzaga
Regione Gonzole 10
10043 Orbassano – Torino
E-mail: paolasalacone@gmail.com

Introduzione. Il sintomo più importante nei soggetti affetti da pancreatite cronica è il dolore (presente in più dell’80% dei casi), in genere ricorrente e di lunga durata, che esita in un notevole peggioramento della qualità di vita, in quadri clinici complessi e severa malnutrizione (1). Spesso anche l’uso di oppioidi non consente di raggiungere un ottimale controllo del sintomo. In passato sono stati supposti almeno tre meccanismi eziologici: l’aumento della pressione intrapancreatica/duttale o l’ischemia tissutale, l’infiammazione pancreatica secondaria alla malattia e cause extrapancreatiche come stenosi del dotto biliare o duodenale (2). In realtà il meccanismo di trasmissione del dolore risulta molto più complesso, difficile da indagare e a tutt’oggi poco conosciuto.

Conoscenze attuali. Recenti studi (3,4) hanno dimostrato una origine neuropatica del dolore (ovvero normali segnali di dolore in presenza di lesione o malattia del sistema nervoso periferico e/o centrale) nella pancreatite cronica che può essere sia stimolo-dipendente sia stimolo-indipendente. Tale dato è supportato da un lavoro (5) in cui è stato valutato l’EEG in pazienti con dolore e pancreatite cronica. In tali soggetti l’aumentata attività delle onde theta sembra essere un marker dell’origine neuropatica del dolore. E’ stato ipotizzato che l’aumento theta possa essere dovuto al disturbo nell’interplay talamo-corticale. Gli autori concludono che in casi complessi in cui non si ottiene il controllo del dolore con i farmaci classici (es. oppioidi), possano essere presi in considerazione gli antidepressivi triciclici e la pregabalina, sostanze con effetto già noto sul dolore di origine neuropatica.

E’ già conosciuto che in tessuti con pancreatite cronica è presente un aumento del numero e del diametro delle fibre nervose (6). Il processo infiammatorio cronico produce un massivo rilascio locale di enzimi litici con il conseguente rilascio di numerose citochine pro-infiammatorie e agenti pro-fibrotici come il TGFbeta1 e il fattore di crescita B derivato dalle piastrine che conducono alla formazione di fibrosi. Esiste come conseguenza di questo processo (mediato per esempio dalle bradichinine e dalla tripsina), un meccanismo dell’ infiammazione neurogenica mediato dal TRPV-1 (transient-receptor potential vanilloid 1) un canale cationico non selettivo localizzato sulle fibre sensoriali periferiche (7,8). Altri recettori implicati sono i canali del calcio T-type (localizzati sulle fibre sensoriali intrapancreatiche) attivati dall’idrogeno-sulfide. Bloccando tale molecola si apprezza un miglioramento del dolore in modelli sperimentali di pancreatite.

L’attivazione delle fibre nervose periferiche causa la sintesi di sostanza P, peraltro aumentata anche dalla proteina 43 (iperespressa nella pancreatite cronica alcolica). Tale sostanza ha numerose attività (9):

1. trasportata per via retrograda sull’assone nervoso stimola le cellule infiammatorie a produrre citochine (soprattutto IL-8)
2. attraverso il recettore della neurokinina 1 aumenta in loco cellule polinucleate, macrofagi, fibroblasti e attiva la rigenerazione nervosa
3. ha azione vasocostrittrice locale soprattutto a livello delle arteriole che irrorano le fibre nervose intrapancreatiche con conseguente ischemia delle fibre stesse

Inoltre nella pancreatite cronica il sintomo “dolore” è il risultato della convergenza delle fibre somatiche e viscerali negli stessi neuroni di secondo ordine che sono quindi ipereccitati con conseguenti cambiamenti nei neuroni spinali e sopraspinali del corno dorsale e della corda spinale attraverso un probabile meccanismo di potenziamento long-term (10). Questa sensibilizzazione conduce ad uno stato autonomo di iperalgesia mediata dal sistema nervoso centrale anche in assenza di uno stimolo nocicettivo periferico. Tale meccanismo è associato ad una riorganizzazione funzionale della corteccia cerebrale che porta ad una “memoria del dolore” consolidata nel tempo e indipendente dall’input periferico originale (11). In soggetti affetti da pancreatite cronica vi sono cambiamenti dell’insula, regione cerebrale deputata, insieme al sistema limbico, all’integrazione tra la sensibilità viscerale e l’attività motoria. Anche la corteccia somatosensoriale secondaria (localizzata vicino all’insula) ha un aumento di attività nella malattia. Altra regione alterata in modo minore è la corteccia cingolata. Tali dati supportano l’ipotesi che il dolore nella pancreatite cronica sia dovuto ad una alterazione nella proiezione corticale del sistema nocicettivo

Possibilità future e conclusioni. Le nuove conoscenze in campo fisiopatologico possono aiutare il clinico nelle gestione del dolore nella pancreatite cronica. Se i trattamenti endoscopici o loco-regionali (neurolisi) continuano ad avere indicazioni precise, così come l’uso di farmaci a partire dai FANS fino all’uso di oppioidi maggiori, l’origine neuropatica del dolore può aprire nuove possibilità terapeutiche adiuvanti. Deve quindi venire considerato, nei pazienti complessi, l’uso di antidepressivi triciclici, pregabalina e gabapentin (quest’ultimo sembra inoltre avere un effetto di potenziamento della morfina in studi su modelli animali) (12).

Bibliografia

1. Andren-Sandberg A, Viste A, et al. Pain management of pancreatic cancer. Ann Oncol 199;10(4):265-268
2. Witt H, Apte MV, et al. Chronic pancreatitis ; challenges and advances in pathogenesis, genetics, diagnosis and therapy. Gastroenterology 2007;132:1557-73
3. Dimcevski G, Sami SA, et al. Pain in chronic pancreatitis: the role of reorganisation in the central nervous system. Gastroenterology 2007;132; 1546-56
4. Drewes AM, Krarup AL, et al. Pain in chronic pancreatitis: the role of neuropathic pain mechanisms. Gut 2008;57;1616-27
5. Drewes AM, Gratkowski M, et al. Is the pain in chronic pancreatitis of neuropathic origin? Support from EEG studies during experimental pain. World J Gastroenterol 2008;14(25):4020-27
6. Bockman DE, BuchlerM, et al. Analysis of nerves in chronic pancreatitis. Gastroenterology 1988;115:1459-69
7. Xu GY, Winston JH, et al. Transient receptor potential vanilloid 1 mediates hyperalgesia and is up-regulated in rats with chronic pancreatitis. Gastroenterology 2007;133:1282-92
8. Wick EC, Hoge SG, et al. Transient receptor potential vanilloid 1, calcitonin gene-related peptide, and substance P mediate nociception in acute pancreatitis. Am J Physiol Gastrointes Liver Physiol 2006;290:G959-69
9. Vera-Portocarrero L, Westlund KN. Role of neurogenic inflammation in pancreatitis and pancreatic pain. Neurosignals 2005;14:158-65
10. Liu XG, Sandkuhler J. Activation of spinal N-methyl-D-aspartate or neurokinin receptors induces long-term potentiation of spinal-C-fibre-evoked potentials. Neuroscience 1998;86:1209-16
11. Coderre TJ, Katz J, et al. Contribution of central neuroplasticy to pathological pain : review of clinical and experimental evidence. Pain 1993;52:259-85
12. Smiley MM, Lu Y, et al. Intrathecal gabapentin enhances the analgesic effects of subtherapeutic dose morphine in a rat experimental pancreatitis model. Anesthesiology 2004;101:759-65

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